>>>>>Conflits d’intérêts : La mauvaise graisse de la HAS

Conflits d’intérêts : La mauvaise graisse de la HAS

En traitant par-dessus la jambe les conflits d’intérêts et leur gestion, la HAS bafoue une nouvelle fois ses principes fondateurs d’indépendance et de rigueur scientifique ! L’exemple du récent rapport sur les statines paru en juillet 2010 enfonce le clou après les recommandations sur le diabète et la maladie d’Alzheimer, à l’origine du recours du Formindep devant le Conseil d’Etat et malgré les déclarations du président de la HAS devant la Commission d’enquête du Sénat sur la grippe.

Résumé

Après avoir cité les quatre firmes pharmaceutiques possédant encore des intérêts commerciaux suffisamment conséquents sur le marché des hypolipémiants pour qu’elles cherchent à s’attirer les faveurs d’experts influents, et après avoir mentionné les produits concernés appartenant tous au concept marketing du « lower is better », l’auteur énumère les manquements aux règles que la HAS s’était pourtant fixées, qui ruinent la qualité scientifique de son récent rapport sur l’efficacité et l’efficience des statines.

Les principes méthodologiques d’élaboration des recommandations pour la pratique clinique et le guide auquel la HAS se réfère encore aujourd’hui ont été transgressés. Le manque de transparence a été caricatural sur la conduite de ce chantier, son comité d’organisation, ses groupes de travail et de lecture, leurs présidences, leurs coordinations. Pire, l’examen des déclarations publiques d’intérêts des experts révèle une profonde asymétrie en faveur des seules statines encore promues, ce qui a conduit à exagérer le bénéfice de la puissance de leur effet biologique sur le LDL-cholestérol, au détriment des autres statines pour lesquelles le niveau des preuves cliniques est très supérieur. La méta-analyse spécialement réalisée pour ce rapport, fait dire opportunément à ses auteurs que toutes les statines se valent en matière de réduction de la mortalité toutes causes confondues.

Cette conclusion est non seulement inexacte, si l’on se réfère aux résultats des grands essais thérapeutiques publiés à ce jour, mais de surcroit elle ne serait pas valable selon les propres règles de validité des méta-analyses que le spécialiste, auteur de celle-ci pour la HAS, a lui-même édictées. Plusieurs contradictions sont ensuite relevées dans ce travail qui élude aussi des points essentiels, révélatrices d’une expertise engluée dans des conflits d’intérêts.

La HAS n’a pas non plus tiré profit des sept mois qui ont suivi la consultation publique de la première version de son rapport pour en combler les principales lacunes. A la suite du recours du Formindep devant le Conseil d’Etat contre la HAS, le lien se confirme entre une gestion insincère des conflits d’intérêts par la HAS, malgré ses déclarations, et le piètre niveau des recommandations qui résultent de ce travail et qui semblent davantage avoir été dictées par le marketing des firmes que par l’évidence scientifique. —–

Introduction

Si le lien de causalité entre l’abaissement du LDL-cholestérol obtenu par traitement par statines et la réduction de la mortalité globale  est loin d’être établi, celui entre la piètre qualité de la gestion par la HAS de ses conflits d’intérêts et celle des recommandations qu’elle produit s’affirme de plus en plus.

 

Le Formindep avait déjà souligné cette réalité lors de l’élaboration de recommandations relatives à la prise en charge de la maladie d’Alzheimer et à celle du diabète, dans un article de Philippe MASQUELIER, intitulé « Des recommandations peu recommandables ». Devant ce constat, l’association, qui milite pour une formation et une information médicales indépendantes au service des seuls professionnels de santé et des patients, a déposé en décembre 2009 un recours devant le Conseil d’Etat en annulation de ces deux recommandations.

Même si la HAS tente de convaincre les rares lecteurs qui auront le courage de s’atteler à la lecture des 3 parties (synthèse, argumentaire et annexes) et des 220 pages de son rapport «Efficacité et efficience des hypolipémiants : Une analyse centrée sur les statines» qu’il ne s’agit pas a proprement parler d’une « recommandation de bonnes pratiques cliniques »[Voir l’argumentaire au paragraphe « 1.3 Ce que ce travail n’est pas ».], il s’agit bel et bien d’une nouvelle recommandation on ne peut plus « officielle » portant sur les statines.

Publiée le 22 juillet 2010, il s’agit de la première en France depuis celle de l’AFSSAPS de mars 2005, elle risque donc d’être suivie par un certain nombre de praticiens soucieux de respecter les « guidelines ». A l’analyse de cette recommandation il apparaît que de nombreux biais méthodologiques et une gestion inacceptable des conflits d’intérêts décrédibilisent gravement ce travail. La HAS avait pourtant pris la précaution de mettre une première version du rapport en consultation publique en novembre et décembre 2009. Cette consultation publique est mentionnée dans l’argumentaire, par un court paragraphe (page 17), et 3 pages d’annexes lui sont consacrées (pages 90-92). Sur le fond la version définitive n’a été modifiée qu’à la marge. Il faut dire que seule une dizaine de personnes avait répondu au questionnaire, dont les industriels… Ayant déjà critiqué sur le fond les aspects médicaux et scientifiques du projet de rapport, nous tenterons ici de démontrer comment la gestion désastreuse des conflits d’intérêts de cette recommandation a abouti à des conclusions scientifiquement inexactes. L’institution, en persistant à renier deux de ses principes fondateurs, indépendance et rigueur scientifique, se fait le vecteur d’une médecine fondée sur le marketing des firmes pharmaceutiques, là où l’on attendait un texte favorisant une médecine fondée sur le meilleur niveau de preuves scientifiques.

1. Enjeux financiers actuels des firmes, susceptibles de générer des conflits d’intérêts de nature à compromettre la qualité des recommandations

Depuis au moins juillet 2006, date de la générication de la pravastatine  et très probablement avant, car les firmes pharmaceutiques anticipent toujours la tombée des brevets et désarment leurs moyens promotionnels plusieurs mois auparavant, seuls 3 produits détenus par 4 firmes représentent encore des intérêts commerciaux conséquents dans la classe des hypolipémiants

– Pfizer, avec TAHOR®, atorvastatine, premier chiffre d’affaires planétaire (de l’ordre de 13 milliards de dollars en 2009). TAHOR® doit perdre son brevet en 2011. L’atorvastatine est également proposée en association fixe avec un antihypertenseur vedette de Pfizer, l’amlodipine, aujourd’hui génériquée, commercialisé sous le nom de CADUET®, ce qui permet au laboratoire de conserver quelques parts captives de marché;

– AstraZeneca, avec CRESTOR®, rosuvastatine, environ 5 milliards de dollars de chiffre d’affaires (CA) mondial l’an passé, protégé encore pour plusieurs années ;

– Schering-Plough, associé initialement à Merck-Sharp & Dohme-Chibret (MSD), le second ayant récemment racheté le premier, avec une molécule récente, l’ézétimibe, seule ou associée à la simvastatine, commercialisée sous les noms respectifs d’ÉZÉTROL® et d’INÉGY®.

La simvastatine, chef de file des statines avait quant à elle perdu son brevet dès le mois de mai 2005. Il en a été de même courant 2008 pour la fluvastatine dont les ventes ont toujours été relativement confidentielles.

Ces 3 médicaments (atorvastatine, rosuvastatine et ézétimibe) ont en commun d’être les plus puissants sur l’abaissement du taux de LDL-cholestérol dans le sang. Un effet biologique plus facile à observer chez le patient par son médecin, que celui d’une réelle protection au long cours contre le risque de survenue d’événements cardiovasculaires ou de mort. Le succès de TAHOR® tient à la simplicité de son message marketing, «lower is better», facile à comprendre et mémoriser. Ce slogan publicitaire, comme les américains en ont le secret, pourrait se traduire par : « plus on fait baisser le LDL-cholestérol, mieux on protège son patient ». Mais la véracité de ce dogme n’a jamais été établie dans les essais thérapeutiques prospectifs randomisés et contrôlés. CRESTOR®, ÉZÉTROL® et INÉGY®, mis sur le marché plus récemment, surfent sur le même message marketing que TAHOR® et gagnent d’autant plus de terrain dans les prescriptions (ce qui au demeurant n’a pas échappé à la HAS), que les firmes commercialisant les médicaments princeps ayant perdu leurs brevets ainsi que leurs « génériqueurs » sont inactifs du point de vue marketing et que la visite des Délégués de l’assurance maladie, sensée faire contrepoids, reste inopérante.

2. Les manquements de la HAS dans la méthodologie, l’organisation et la gestion du projet de recommandation

Les bases méthodologiques d’élaboration par la HAS des recommandations pour la pratique clinique sont décrites sur son site web et le guide méthodologique auquel la HAS se réfère encore aujourd’hui reste celui élaboré en 1999 par l’ANAES (ancêtre de la HAS). Celui-ci stipule notamment que « le fonctionnement du groupe de travail est assuré par un président et un coordinateur. Ces deux « responsables », nommés par le comité d’organisation, ne doivent pas avoir de conflit d’intérêts en rapport avec le thème (Une personne a un conflit d’intérêts sur un thème lorsqu’elle peut tirer, sur celui-ci, un bénéfice direct de certaines conclusions. Les conflits d’intérêts sont nombreux et plus ou moins importants. Les plus fréquents sont d’ordre financier) »

Or, de sérieuses failles méthodologiques et organisationnelles dans la gestion du projet de recommandation sont constatées :

– La HAS ne précise pas si un président et un coordonnateur du groupe de travail ont été définis ; – pas davantage pour le fonctionnement du groupe de lecture ;

– nous ne connaissons pas la composition du comité d’organisation ;

– le rôle, supposé central, joué par un cardiologue, d’ailleurs seul professionnel remercié pour sa contribution par « l’équipe projet HAS », n’est pas précisé dans le rapport, bien qu’à la lecture de sa déclaration publique d’intérêts nous apprenons qu’il occupait une fonction de « chargé de projet », employé par le Service Evaluation Economique et de Santé Publique (SEESP) de la HAS;

– ce travail semble le fruit d’une collaboration entre deux services de la HAS : le SEESP, déjà cité, et le service d’évaluation des médicaments (SEM), avec pas moins de 5 chefs de projet impliqués. Il n’existe aucune information sur la manière dont a été coordonné leur travail;

– la HAS n’a pas choisi ses experts. Ceux-ci ont en fait été désignés par les sociétés savantes et associations partenaires, dont les financements ne sont ni parfaitement connus, ni pour la plupart indépendants des firmes pharmaceutiques.

3. L’examen des déclarations publiques d’intérêts des experts révèle une profonde asymétrie en faveur des seules statines encore promues, créant un biais évident sur les conclusions du rapport

Les principaux liens d’intérêts déclarés par les experts ont été reportés dans les deux tableaux suivants.

Le tableau 1 présente les participations des experts de l’équipe HAS ou du groupe de travail en tant qu’intervenants rémunérés par les firmes sur les sujets relatifs aux hypolipémiants commercialisés en France, leurs prises en charge par des firmes dans des congrès, leurs rôles comme investigateurs ou consultants au service des firmes.

Le tableau 2 présente les mêmes données pour les experts du groupe de lecture.

Principales constations :

– Les déclarations publiques d’intérêts des 5 chefs de projets HAS n’ont pas été publiées. Pourtant le Collège de la HAS avait adopté ce principe lors de sa réunion du 3 mars 2010

– La déclaration publique d’intérêts du cardiologue chargé de projet pour la HAS, d’après le formulaire rempli et téléchargeable sur le site de l’institution, est particulièrement fournie : -* pas moins de 17 interventions rémunérées sur les statines (TAHOR®) pour le compte de Pfizer (à Orlando, Monaco, etc.); -* 2 interventions rémunérées sur les statines (CRESTOR®) avec AstraZeneca; -* une invitation tous frais payés par MSD en mai 2006 à Naples (dyslipidémies et ÉZÉTROL®, hypolipémiant de MSD/Schering Plough) -* et par Pfizer aux journées européennes de cardiologie en janvier 2007 ; -* aucune intervention rémunérée sur la période par les fabricants de statines génériquées : ni Bristol-Myers Squibb, ni Sanofi-Aventis (pravastatine = ÉLISOR® et VASTEN®), ni MSD, ni Sanofi-Aventis (simvastatine = ZOCOR® et LODALES®), n’ont apporté leurs faveurs à l’expert; – l’examen des liens déclarés par les experts des groupes de travail et de lecture accuse le même déséquilibre en faveur des « superstatines » et de leur efficacité biologique; – pour certains experts du groupe de travail, le caractère incomplet ou illisible des informations présentes sur leurs formulaires de déclaration publique d’intérêts n’a pas permis de les inclure dans le tableau. Par exemple, pour le Pr Jean-François Thébaut, cardiologue, la seule déclaration publique d’intérêts disponible sur le site HAS date du 6 juillet 2007. Elle est incomplète et quasiment illisible. Nous pouvons tout juste décrypter aux rubriques « invitation en qualité d’intervenant » et « invitation en qualité d’auditeur » les firmes MSD en 2006 (rémunéré) et Pfizer en 2005, 2006, 2007 (prise en charge des frais de déplacement et d’hébergement); – à noter que la gestion du projet de rapport sur les statines ayant duré plusieurs années, et sa publication n’étant intervenue qu’en juillet 2010, nous ne connaissons rien des éventuels nouveaux liens d’intérêts des participants depuis 2 ans; – l’un des plus éminents spécialistes hospitalo-universitaires du groupe de travail a travaillé pour tellement de laboratoires commercialisant des hypolipidémiants, qu’il ne peut probablement pas se remémorer les détails. Son formulaire est particulièrement incomplet : les cases ne sont même pas cochées, les noms des produits ne figurent pas. Comment peut-on accepter un formulaire aussi mal renseigné ? Il est vraisemblable que ce type d’expert, consciemment ou pas, cherchera à faire plaisir à tout le monde; – aucune déclaration n’a été retrouvée avec le moteur de recherche du site de la HAS pour la plupart des experts appartenant au groupe de lecture (recherche effectuée le 27/07/2010). A savoir : -* Dr Allenet Benoit, Pharmaco-économie, Grenoble -* Dr Armangau-Turck Marie-Françoise, Médecine Générale, Rouen -* Dr Bouhana Serge, Médecine générale, Aigueblanche -* Dr Dallongeville Jean, Santé publique, Lille -* Pr Ferrières Jean, Epidémiologie / cardiologie, Toulouse -* Dr Grall Jean-Christian, Médecine générale, Battenheim -* Dr Journet Laurent, Médecine générale, Saint-Vérand -* Dr Julien Jacques, Pharmacologie, Paris -* M. Lévy Pierre, Économie, Paris -* Pr Moulin Philippe, Cardiologie / endocrinologie, Bron -* Pr Paillard François, Cardiologie, Rennes -* Pr Safar Michel, Médecine interne, Paris -* Pr Schlienger Jean-Louis, Endocrinologie, Strasbourg -* Pr Schmidt Jeannot, Médecine interne, Thérapeutique, Clermont-Ferrand -* Dr Spieler Jean-François, Economie, Paris -* Pr Thomas Daniel, Cardiologie, Paris -* Pr Touzé Emmanuel, Neurologie vasculaire, Paris -* Dr Vedrenne Christian, Médecine générale, Maury En consultant les registres de déclarations d’intérêts des membres des conseils, commissions et groupes de travail de l’Afssaps, pour les années 2004 à 2008, il s’avère que certains possèdent des liens d’intérêts en rapport avec les statines et autres hypolipémiants : Par exemple, intéressons-nous aux déclarations d’intérêts 2004, 2005 et 2006 du Pr Philippe MOULIN. L’expert appartient au groupe de travail de l’Afssaps sur les dyslipidémies. Il a exercé des activités de consultant rémunéré au «board» cardiovasculaire du groupe AstraZeneca entre 2002 et 2007 et a perçu de la firme pharmaceutique une rémunération versée à une institution pour une activité régulière de conseil portant sur CRESTOR® (rosuvastatine) entre 2000 et 2007. Le même laboratoire a pris en charge les inscriptions et frais de déplacement de cet expert aux congrès annuels de l’American Heart Association [[Par souci de transparence, le FORMINDEP met en téléchargement une compilation des registres de déclarations publiques d’intérêts à l’Afssaps pour les années 2004 à 2008 dont il est en possession. <doc520|right> En effet, seules les années 2007 et 2008 étaient téléchargeables sur le site de l’agence au moment de la rédaction de cet article. Pour trouver les déclarations d’un expert, il suffit d’ouvrir ce document pdf et de faire « Edition » / « Rechercher » et de taper son nom suivi de son prénom. Par exemple, en tapant « MOULIN Philippe », 3 déclarations sont retrouvées, pour les années 2006, 2005 et 2004 (respectivement, pages 678, 863 et 1016) ; Pour télécharger le document, cliquer sur la vignette ci-contre.]]. On remarque que des informations complémentaires sont retrouvées sur les registres de l’Afssaps pour certains experts du groupe de travail, ayant apparemment omis d’en informer également la HAS. C’est le cas pour le Pr. Eric BRUCKERT qui a été expert AMM pour l’ézétimibe de la firme MSD (ÉZÉTROL® et INÉGY®).[Les seuls registres accessibles sur le site de l’Afssaps concernent donc les années [2007 et 2008. ]]; – les déclarations publiques d’intérêts retrouvées sur le site de la HAS pour certains d’experts du groupe de lecture, avaient été remplies pour des interventions à la HAS sans rapport direct avec le présent travail sur les statines. Par exemple, la seule déclaration retrouvée pour le Pr Jacques BLACHER, cardiologue, concerne son intervention en tant qu’expert de la commission de la transparence sur le dossier EXFORGE® (médicament antihypertenseur commercialisé par Novartis). Cette déclaration, incomplète, ne mentionne pas explicitement les noms des produits concernés par les multiples interventions de l’expert, ce qui ne nous a pas permis de compléter correctement le tableau 2, alors qu’il est probable que des liens d’intérêts existent également pour ce cardiologue avec les firmes commercialisant des hypolipémiants. Comment la HAS peut elle accepter sans sourcilier autant de formulaires aussi mal complétés ? Nous déduisons de ces dernières remarques que la HAS n’a pas demandé de déclarations publiques d’intérêts aux membres du groupe de lecture. Est-il normal que ces experts en soient actuellement exemptés, alors que leur rôle n’est pas anodin dans la genèse des recommandations ? Tableau 1 – Liens d’intérêts déclarés par les experts de l’équipe HAS et du groupe de travail | Expert, Spécialité | Rôle | Remarques | Date de la déclaration | Firmes | Liens d’intérêts déclarés à la HAS en rapport avec les hypolipémiants | | Dr Philippe TARABBIA, Cardiologue | Aide à l’équipe HAS des 5 « chefs de projet » rédacteurs | Seul participant à recevoir les remerciements à la fin du rapport (page 114), sans que son rôle ne soit pour autant bien précisé ; « Chargé de projet » au service de l’évaluation médico-économique d’après sa déclaration d’intérêt, | 18/03/2008 | • Pfizer • AstraZeneca • Merck Sharp & Dohme-Chibret / Schering Plough | • 17 interventions rémunérées sur les statines (TAHOR®, CADUET®), dont Orlando, Monaco…, entre 01/2005 et 01/2008 ; • invitation aux journées européennes de cardiologie 07/2007 ; • 2 interventions rémunérées sur les statines (CRESTOR®) en 03/2006 et 04/2007 ; • invitation « dyslipidémie » (ÉZÉTROL®), Naples 05/2006 ; | | Pr Pierre AMARENCO, Neuro-vasculaire | Membre du groupe de travail | Investigateur coordonnateur de 1997 à 2006 d’une étude clinique multicentrique internationale sur l’atorvastatine (TAHOR®), promoteur : Pfizer | 15/01/2009 | Néant (?) | Néant (?) | | Dr Vanina BONGARD, Santé publique | Membre du groupe de travail | | 03/10/2008 | • Merck Sharp & Dohme-Chibret / Schering Plough • AstraZeneca | • 2 interventions rémunérées (symposium à Séville, FMC en midi-pyrénées) en 2006 et 2008 ; • 3 invitations à des congrès européens : ESC à Vienne (Autriche) et Munich en 2007 et 2008, et à un symposium à Monaco en 2007 ; • Invitation congrès AHA, Chicago, 11/2006 ; | | Pr Eric BRUCKERT, Endocrinologie / lipidologie | Membre du groupe de travail | « Investigateur dans de nombreux essais – ensemble des laboratoires d’hypolipidémiants – tous les rôles (investigateur principal, coordonnateur, expérimentateur principal) – en continu » | 20/01/2009 | « Tous les laboratoires commercialisant des hypolipémiants » « Tous les laboratoires pharmaceutiques » « Ensemble des laboratoires d’hypolipidémiants » « Ensemble des laboratoires pharmaceutiques » | • « interventions (rémunérées) à des congrès, participations (rémunérées) à des « boards », multiples interventions ponctuelles » ; • « interventions (rémunérées) ponctuelles, rapports d’expertise, rédaction d’articles à caractère promotionnel : « multiples interventions ponctuelles » ; • invitations en qualité d’intervenant (rémunéré) : « multiples réunions » ; • versements au budget d’une institution dont vous êtes responsable : « NSFA (Nouvelle Société Française d’Athérosclérose) – pour environ 10% du budget – dans le cadre de protocoles d’études) ; | | Dr Michel FARNIER [Le Dr Michel FARNIER (Endocrinologie / lipidologie, Dijon) est le seul expert, et c’est tout à son honneur car il avait déclaré d’importants liens d’intérêts, à ne pas avoir souhaité valider la démarche suivie dans l’évaluation, qui consiste à hiérarchiser les différentes statines en fonction de leur efficience selon un pourcentage de baisse du LDL-cholestérol visé ». (page 115 de l’[argumentaire). Peut-être incarne-t-il « l’exception qui confirme la règle » ?]], Endocrinologie / lipidologie | Membre du groupe de travail | Investigateur principal pour MSD (INÉGY®) | 24/09/2008 | • Pfizer • AstraZeneca • Merck Sharp & Dohme-Chibret / Schering Plough | • consultant rémunéré (TAHOR®) entre 1998 et 11/2008 + intervention rémunérée en 2008 (Paris) ; • consultant rémunéré (CRESTOR®) entre 2002 et fin 2008 ; • consultant rémunéré (INÉGY®) entre 2003 et fin 2008 + 3 interventions rémunérées (Paris, Monaco) en 2008 ; | | Dr Atul PATHAK, Pharmacologie / cardiologie | Membre du groupe de travail | | 15/01/2009 | • Merck Sharp & Dohme-Chibret / Schering Plough | • « intervention rémunérée (INÉGY®) en 2009 ; | Tableau 2 – Liens d’intérêts déclarés par les experts du groupe de lecture | Expert, Spécialité | Rôle | Remarques | Date de la déclaration | Firmes | Liens d’intérêts déclarés à la HAS en rapport avec les hypolipémiants | | Dr Serge BISMUTH, Médecine générale | Membre du groupe de lecture | Déclaration remplie en tant que « membre d’un groupe de travail » (?) | 07/07/2009 | • AstraZeneca | • interventions rémunérées de FMC cardiologie, avec la SFMG, 2 soirées en 2008, une soirée en 2009 ; | | Pr Jacques BLACHER, Cardiologue | Membre du groupe de lecture | Déclaration remplie en tant qu’expert auprès de la commission de la transparence | 16/02/2010 | • Servier, Novartis, Pfizer, MSD, Sanofi, BMS, GSK, Pierre Fabre, Danone, AstraZeneca, Abbott, Amgen, Ipsen, Merck Serono, Euthérapie, Boehringer Ingelheim, Ménarini … | • « intervention ponctuelles en rapport avec des entreprises liées aux médicaments (essais cliniques, travaux scientifiques, comités scientifiques, rapports d’expertise, conférences, colloques, actions de formation, participation à divers symposia, rédaction de brochures…) avec, le cas échéant, facturation d’honoraires ; | | Pr Fabrice BONNET, Endocrinologie / lipidologie | Membre du groupe de lecture | Déclaration remplie en tant qu’expert auprès de la commission de la transparence | 01/10/2009 | • Pfizer | • activité de conseil rémunérée (Groupe de travail sur l’observance), en 2008 ; | | Pr Alexandre FREDENRICH, Diabétologie / endocrinologie | Membre du groupe de lecture | Déclaration mal remplie, inexploitable, en tant qu’expert auprès de la commission de la transparence | 06/10/2007 | Inexploitable | Inexploitable | | Pr Michel KREMPF, Endocrinologie | Membre du groupe de lecture | Déclaration remplie en tant qu’expert auprès de la commission « Apolipoprotéines A1 et B » | 05/06/2008 | • Pfizer • AstraZeneca • Merck Sharp & Dohme-Chibret / Schering Plough | • activité rémunérée régulière (consultant, membre d’un groupe d’experts ou équivalents) en 2006 + Intervention rémunérée (TAHOR®) en 2007 ; • activité rémunérée régulière (consultant, membre d’un groupe d’experts ou équivalents) de 2004 à fin 2007 + intervention rémunérée (CRESTOR®) en 2007 ; • intervention rémunérée (ÉZÉTROL®) en 2007 ; | | Dr Olivier WONG, Médecine Générale | Membre du groupe de lecture | Déclaration remplie en tant qu’expert auprès de la commission de la transparence | 03/03/2009 | • AstraZeneca | • consultant ponctuel rémunéré : « Analyse critique de l’essai JUPITER (CRESTOR®) en 12/2008 ; | L’examen de ces deux tableaux se passerait de tout commentaire tant il apparait évident que seul le dogme de la puissance de l’effet biologique d’abaissement du LDL-cholestérol pouvait être « porté » par les experts en position dominante. Comment ne pas aboutir à la même conclusion à la vue de la déclaration publique d’intérêts du cardiologue « chargé de projet » de la Haute Autorité de Santé ? (voir ci-dessus).

4. La méta-analyse proposée comporte des biais rédhibitoires, d’après les écrits mêmes de son auteur, le Professeur Jean-Pierre BOISSEL

Des erreurs méthodologiques graves pèsent sur la méta-analyse réalisée par la HAS d’où elle tire des conclusions qui sont de véritables contre-vérités. En consultant, le « manuel pratique des méta-analyses des essais thérapeutiques » d’une part, et le site de l’université Lyon-1, d’autre part, deux écueils importants auraient pu être évités : – Les conclusions d’une méta-analyse ne sont pas valables lorsque dans leur grande majorité les essais cliniques ne sont pas significatifs. Or nous sommes précisément dans ce cas de figure [[Manuel pratique – Chapitre 5. Validité de la méta-analyse, partie « 5.1. Poids de la preuve d’une méta-analyse », paragraphe « A) Seule la méta-analyse est concluante » (page 2), nous pouvons lire : « Dans la situation où seule la méta-analyse aboutit à un résultat significatif, alors que les essais sont tous ou en grande majorité non significatifs, quel est le poids de la preuve que l’on peut accorder au résultat de ce regroupement ? La méta-analyse apporte-t-elle la démonstration de l’effet ? En fait, un certain consensus se dégage actuellement pour dire que, dans cette situation, le résultat de la méta-analyse n’est pas suffisant et qu’il est nécessaire de le confirmer par un essai thérapeutique puissant sauf si de nouveaux essais s’avèrent totalement impossibles ».]]. Rappelons qu’à ce jour seuls 2 statines et 5 essais d’intervention thérapeutique ont permis d’obtenir une réduction de la mortalité toutes causes confondues. Trois ont été menés avec la pravastatine (WOSCOPS, LIPID, et MEGA [Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan ([MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Nakamura et al. Lancet 2006; 368: 1155–63.]]), deux avec la simvastatine (4S et HPS). L’étude JUPITER, conduite avec la rosuvastatine, a été largement critiquée sur le plan méthodologique [[Se reporter par exemple à l’article « Cholesterol Lowering, Cardiovascular Diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER Controversy – A Critical Reappraisal » publié récemment par une équipe de chercheurs et de cardiologues, emmenée par Michel de LORGERIL (Arch Intern Med. 2010;170(12):1032-1036). Les chiffres sont ténus et les incohérences avec l’épidémiologie renvoient clairement à la fiabilité des données et au biais possible. Voir également dans la même édition de cette revue médicale « By Jove! What Is a Clinician to Make of JUPITER? » de Sanjay KAUL et al. (Arch Intern Med. 2010;170(12):1073-1076) qui illustre à quel point l’arrêt prématuré d’un essai thérapeutique, comme pour JUPITER, peut conduire à une très forte surestimation du bénéfice clinique et à une sous-estimation des effets indésirables, ainsi que l’éditorial de Lee GREEN « Cholesterol-Lowering Therapy for Primary Prevention – Still Much We Don’t Know » (Arch Intern Med. 2010;170(12):1007-1008). GREEN rappelle que l’un des avantages et non des moindres, à stopper une étude avant son terme, est de publier plus tôt les résultats et d’en réduire le coût, ce qui maximise les profits réalisés par la firme.]] et elle ne s’adresse pas a des patients éligibles au traitement par statine d’après les recommandations internationales et françaises ; – la validité interne d’une méta-analyse est battue en brèche lorsque les résultats des essais inclus ne sont pas homogènes. Nous sommes également dans cette situation[ [Le site web de l’université Lyon-1 – « 4.1 Evaluation de la validité interne d’une méta-analyse – point 5) ».]]. Un seul exemple pour l’illustrer, la méta-analyse réalisée par la HAS donne une réduction d’environ 10 % de la mortalité toute causes, alors que l’étude MEGA [voir note 9]], réalisée avec la pravastatine, a montré une diminution relative de 32 % de la mortalité globale. Des résultats qui n’ont absolument rien de comparable. D’ailleurs pouvait-il en être autrement lorsque l’on mélange des essais thérapeutiques aussi différents sur la pathologie des patients, la proportion de patients en prévention primaire et secondaire, leur sexe, leur âge, leurs facteurs de risque cardiovasculaire associés et, pire, le risque cardiovasculaire de la population à laquelle ils appartiennent ? Il faut rappeler que la mortalité chaque année par cardiopathie ischémique pour 100 000 hommes, standardisée sur l’âge est 2 à 3 fois moins importante en France, au Japon et en Corée que dans la quasi-totalité des pays où les études avec statines ont été conduites (USA, UK, pays nordiques, Australie, Nouvelle Zélande, etc.)[[Se reporter aux statistiques de l’OCDE ([Mortalité due aux maladies cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux (page 29) – Panorama de la santé 2007 – Les indicateurs de l’OCDE, 2007).]]. Une différence colossale d’incidence, de même ordre de grandeur que celle observée entre l’homme et la femme ! On réalise alors que probablement seule l’étude MEGA[[voir note 9]] est réellement transposable en prévention primaire à la population française, compte tenu de son risque cardiovasculaire parmi les plus faibles au monde. On aurait eu beau faire une méta-analyse portant sur 1 million de sujets, s’ils ne partagent pas les caractéristiques de risque cardiovasculaire de notre population, cela ne servirait à rien pour établir des recommandations applicables chez nous. L’un des auteurs de ce manuel pratique, Professeur d’université à Lyon-1, est le Pr Jean-Pierre BOISSEL qui précisément a réalisé cette méta-analyse pour le compte de la HAS. Nous serions curieux de savoir quels résultats subsisteraient de cette méta-analyse, si l’on retirait les essais réalisés avec la pravastatine, la simvastatine et l’étude JUPITER, tant décriée[[Voir note 10]] ? Une nouvelle méta-analyse [[Statins and All-Cause Mortality in High-Risk Primary Prevention – A Meta-analysis of 11 Randomized Controlled Trials Involving 65 229 Participants. K. RAY et al. Arch Intern Med. 2010;170:1024-1031.]], parue trop récemment pour avoir pu être prise en compte par la HAS dans son rapport et ayant porté uniquement sur des patients à haut risque cardiovasculaire inclus dans des essais en prévention primaire, conclut par la négative en termes de réduction de la mortalité globale avec les statines. Elle semblerait donc contredire la conclusion du rapport de la HAS. Ce serait oublier que cette nouvelle analyse, qui viole aussi les principes élémentaires de validité des conclusions tirées des méta-analyses, illustre à quel point il est urgent de disposer d’études probantes avec les statines qui n’ont pas encore démontré de bénéfice sur la mortalité totale…

5. Le rapport contient des assertions contradictoires et élude des questions cruciales, révélateurs d’une expertise engluée dans ses conflits d’intérêts

Extraits : « Sur ce critère de mortalité toutes causes, les statines qui sont à la disposition des médecins en France ne se distinguent pas, même si deux molécules se singularisent par un haut niveau de preuve de l’estimation de leur efficacité (la pravastatine, la simvastatine ) » (page 6 de la synthèse). Il faudrait savoir ! Ces statines sont-elles identiques ou différentes ? « L’exploration de la relation dose-effet sur la mortalité toutes causes n’a pas permis de la mettre en évidence. Si on ne peut conclure formellement à son absence, ce résultat fait douter de la réalité d’une relation dose-effet » (page 66 de l’argumentaire). Et pourtant c’est bien à cette réalité-là que l’on voudrait nous faire croire ! « Enfin, la constatation d’un effet classe repose sur l’impossibilité de distinguer les statines entre elles quant à leur efficacité sur la mortalité toutes causes et leurs mécanismes d’action biologiques identiques. Seule une méta-analyse indirecte, qui comparerait les risques relatifs des comparaisons de chaque statine avec le placebo (« efficacité absolue »), pourrait confirmer cette conclusion» (page 66 de l’argumentaire). « Au final, concernant la prévention du risque cardiovasculaire, les AMM et les avis de la commission de la transparence ne sont pas suivis dans la pratique médicale » (page 57 de l’argumentaire, après l’analyse des pratiques en France) et « malgré de nombreuses limites, l’analyse des données de prescription tend à montrer que les avis de la Commission de la Transparence concernant la prévention cardiovasculaire ne sont pas correctement suivis en pratique » (page 98 de l’argumentaire). Pour autant, était-ce une raison de baisser les bras et de céder aux injonctions marketing des firmes ? Les rendez-vous manqués du rapport : Le rapport escamote l’efficacité et l’efficience de la prescription des statines chez la femme. Pourtant seule la pravastatine a démontré une réduction significative de la mortalité toutes causes chez la femme en prévention primaire (- 41 %, p=0,046, MEGA[[Usefulness of Pravastatin in Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women – Analysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (MEGA Study). Kyoichi Mizuno et al. Circulation. 2008;117:494-502.]]). Le rapport ne dit pas un mot de l’épidémiologie particulière et du niveau de risque cardiovasculaire, notamment s’agissant du risque très faible de décès par cardiopathie ischémique dans notre pays[[Voir la note 13]], en comparaison à celui des populations étudiées dans la quasi-totalité des essais réalisés avec les statines. Ce travail passe aussi sous silence les nombreux échecs de la stratégie d’abaissement intensif du LDL-cholestérol qui n’a pas démontré de bénéfice clinique en particulier sur la mortalité toutes causes. La simvastatine[[Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). T.E. STRANDBERG et al. for the 4S Group. Lancet 2004; 364: 771–77.]] et la pravastatine[[Long-Term Follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. Ian Ford et al. NEJM 2007;357:1477-86.]] sont les seules statines pour lesquelles nous disposons d’études de suivi à 10 ans qui confirment le bénéfice en termes de morbi-mortalité. Cela n’est pas précisé par la HAS qui ne cite même pas les références bibliographiques. A se demander à quoi a servi le groupe de lecture. Le rapport ne mentionne évidemment pas que la plus forte réduction de la mortalité toutes causes (- 32 % pour les 2 sexes dans l’étude MEGA[[Voir la note 9]], – 41 % chez la femme[[Voir la note 17]]) a été obtenue avec la plus faible dose (10 mg/j) de la statine la moins puissante sur l’abaissement du LDL-cholestérol (la pravastatine). Pourquoi ne pas avoir proposé cette stratégie de surcroît la moins coûteuse ? : pravastatine à 10 mg/j en première intention en prévention primaire. Les recommandations de la HAS privilégient la simvastatine au détriment de la pravastatine. Elles oublient de rappeler que la simvastatine ne possède aucune AMM pour la réduction des événements cardiovasculaires en prévention primaire. En revanche la simvastatine possède des indications en prévention secondaire avec les meilleurs niveaux de preuves dans cette situation (études 4S[[Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-9.]] et HPS[[MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.]]). Il aurait donc été plus opportun de privilégier cette statine dans ce cas, ce que ne fait pas la recommandation de la HAS. Toutes ces imprécisions, ces non-dits, ces inexactitudes contribuent à biaiser gravement ce rapport.

6. Les sept mois dont a disposé la HAS après la consultation publique du pré-rapport n’ont pas été mis à profit pour combler les principales lacunes

La HAS axe ses recommandations sur l’efficacité biologique des statines, alors que l’absence de fondement scientifique pour des taux-cibles de LDL-cholestérol est avérée[[voir note 1]]. L’étude MEGA[[voir note 9]] a échappé au groupe de lecture. Cela est incompréhensible. Si ses résultats publiés dans le Lancet en septembre 2006 l’avaient été quelques années plus tôt, alors qu’ÉLISOR® (pravastatine) était encore protégé par son brevet, nul doute qu’une extension d’AMM aurait été obtenue bien plus rapidement que celle qui est annoncée par le rapport HAS pour CRESTOR® (rosuvastatine), suite à l’étude JUPITER pourtant si controversée[[Voir note 10]]. La référence bibliographique mentionnée pour MEGA est inexacte et correspond à un abstract publié dans une revue médicale de moindre importance[Nakamura H, MEGA Study Group. Primary prevention of cardiovascular diseases among hypercholesterolemic Japanese with a low dose of pravastatin. Atheroscler 2007;8(2):13-7.]]. Elle figurait déjà dans le pré rapport et ceci n’a pas été corrigé[[J’avais répondu à la consultation publique sur le projet de rapport, et publié [mes commentaires sur mon blog. Je n’ai à aucun moment été contacté par la HAS, ne serait-ce que pour un échange d’avis sur ce sujet.]]. Les lecteurs intéressés par les études d’intervention à haut niveau de preuve avec statines, notamment en prévention primaire, trouveront ici les références exactes de MEGA [[Voir la note 9]]. La HAS est également passée au travers de l’essai AURORA[[Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis – AURORA Study Group. N Engl J Med 2009;360:1395-407.]], troisième étude clinique négative consécutive en prévention secondaire pour la rosuvastatine, en passe de devenir la première statine en instauration de traitement. Cela malgré l’absence de bénéfice démontré sur la morbi-mortalité chez les patients éligibles au traitement par statine selon les recommandations internationales et celle de l’Afssaps, en vigueur. Avoir renoncé d’étendre au-delà de la demande de la ministre[La demande initiale du ministère est abordée dans la partie [argumentaire du rapport, page 9.]] le champ de cette recommandation, et l’avoir restreint aux seules statines est une erreur et pose un problème éthique. Nous savons que l’ézétimibe seul (ÉZÉTROL®) ou associé à la simvastatine (INÉGY®) poursuit son ascension dans les prescriptions, malgré le fait, souligné par la Commission de la transparence, qu’il n’a toujours pas apporté à ce jour la preuve d’un bénéfice clinique et que plane sur cette molécule un sérieux doute sur sa capacité à favoriser certains cancers[[Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis – SEAS Investigators. N Engl J Med 359:1343. Dans cette étude, conduite chez des patients présentant une sténose de l’aorte, davantage de cas de cancer et de décès par cancer ont été observés avec l’ézétimibe par rapport au groupe placebo.]].

7. Conclusion : Plus jamais ça !

En dépit de la publication par la HAS en mai 2010 de son « Rapport annuel du Groupe Déontologie et Indépendance de l’expertise pour l’année 2009 », qui formalisait en vaste réflexion conduite depuis que l’institution avait été interpellée par le Formindep, ni les anciennes mesures, ni les nouvelles[Notamment, ce [rapport annuel du Groupe Déontologie et Indépendance de l’expertise pour l’année 2009 comporte onze propositions d’amélioration de la gestion des conflits d’intérêts adoptées par le Collège de la HAS le 3 mars 2010. Voir l’annexe 1, pages 5 à 7 ]] ne sont effectivement mises en œuvre. Dans cette perspective, il est tout aussi instructif de se remémorer les propos tenus récemment sur le sujet des déclarations publiques d’intérêts et de la gestion des conflits d’intérêt, entre les responsables de la HAS, MM. Laurent DEGOS, Président, et Raoult BRIET, Président de la commission Affections de longue durée et qualité du parcours de soins, avec MM. les sénateurs François AUTAIN et Alain MILON, respectivement président et rapporteur de la commission d’enquête sénatoriale sur « Le rôle des firmes pharmaceutiques et la gestion de la grippe A (H1N1) »  lors de l’audition de la HAS le 14 juin 2010 : http://videos.senat.fr/video/videos/2010/video5340.html (Entre la 49ème minute et la 68ème minute de la vidéo). Vous trouverez dans leur intégralité ces propos retranscrits ci-après, en annexes de cet article. En effet, le compte rendu de l’audition publié sur le site du Sénat, a pris quelques libertés avec les déclarations réelles enregistrées sur la vidéo. Nous ne pouvons que souscrire pleinement aux propos du Sénateur François AUTAIN en conclusion de ce débat qui rappelle à la Haute Autorité de Santé : « il faut de plus en plus éviter de recourir à des médecins qui ont des liens d’intérêt, comme ça vous n’aurez plus de conflits d’intérêts. C’est ça l’objectif. Je pense que je ne saurais trop vous encourager à vous engager dans cette voie ». Dans le rapport issu du travail de la Commission d’enquête, le Sénat recommande que les groupes d’experts chargés de donner leurs avis ou d’élaborer des recommandations, soient indépendants et majoritairement composés de non-spécialistes. L’application de cette recommandation dans l’élaboration de ce document sur les statines aurait assurément permis d’éviter ce fiasco. Parmi les trois principes fondateurs de la HAS, indépendance, rigueur scientifique, et transversalité, seul le dernier semble avoir été respecté dans ce rapport sur les statines. Du fait d’une gestion scandaleuse, inacceptable des conflits d’intérêts, ce document est aux antipodes de ce que l’on est en droit d’attendre de la HAS. Il s’agit en définitive de recommandations de stratégie thérapeutique fondées sur le marketing des firmes, qui s’avèrent une pitoyable tentative de « repêchage » de médicaments blockbusters en mal de preuves cliniques. Comment ne pas exiger de la part d’industriels qui font des profits colossaux (13 milliards de dollars pour TAHOR®, 5 milliards pour CRESTOR®) qu’ils apportent la preuve du bénéfice de leurs médicaments sur les critères les plus élevés d’efficacité, notamment la mortalité toute causes, a fortiori dans un pays comme le notre où ces dépenses sont financées par la collectivité ? Cette débâcle, conséquence d’un laisser aller scandaleux dans la gestion des conflits d’intérêts, malgré les « verges » du Formindep et les déclarations du président de la HAS, mériterait pour le moins une enquête journalistique, voire un rapport de l’IGAS. Dommage que le Formindep ne puisse saisir lui-même l’inspection. Ne doutons pas de la vigilance renforcée de notre association pour suivre attentivement les progrès de la Haute Autorité de Santé dans sa gestion des conflits d’intérêt. <doc522|center>[/fusion_builder_column][/fusion_builder_row][/fusion_builder_container]

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