Détecter plus tôt pour mieux guérir ?

Tout a commencé par une évidence a priori intuitivement inébranlable.

Plus on détecte tôt un cancer du sein, plus la lésion est petite au moment du diagnostic, meilleur est le pronostic.

C’est l’impression que donne l’observation clinique superficielle en dehors de toute considération épidémiologique.

A partir de cette impression s’est élaborée l’hypothèse d’une histoire naturelle du cancer du sein qui a toujours cours aujourd’hui.

Selon cette conception, une lésion de petit volume signifie une lésion diagnostiquée précocément. Petit et précoce sont synonymes de curable.

Si l’on n’intervient pas, la progression de la maladie est inéluctable et linéaire dans le temps avec un enchaînement mécanique :

Cellule atypique > carcinome in situ > cancer invasif > métastases > décès par cancer.

Le cancer est perçu comme une maladie d’organe à extension progressive, loco régionale puis générale secondairement avec des métastases.

Ce schéma est validé par Halsted, un chirurgien nord américain qui annonce en 1894 qu’une chirurgie radicale enlevant le sein, le plan pectoral, les ganglions, etc… diminue les récidives et permet de guérir la maladie.

Dans le schéma « Halstedien » :

  • la dissémination tumorale se fait mécaniquement.
  • le type d’intervention détermine le devenir de la patiente.
  • tout retard de diagnostic est préjudiciable.

Le dépistage et, grâce à celui-ci, le diagnostic précoce devaient aboutir à une baisse drastique de la mortalité, à l’éradication des formes évoluées et à la diminution du nombre de mastectomies totales. Grâce au dépistage, on ne devait plus mourir prématurément d’un cancer du sein.

Cette hypothèse paraissait d’autant plus plausible que le cancer du sein constitue un modèle pur pour la cancérologie qui revendique ce schéma : il siège dans un organe externe, facile d’accès, non vital, susceptible d’une chirurgie radicale. Tous les ingrédients d’un succès du dépistage étaient réunis.

Quelles sont les constatations cliniques et épidémiologiques après 25 ans de pratique du dépistage à la recherche du fameux diagnostic précoce ?

La lutte contre le cancer du sein a eu pour priorité la recherche d’une lésion la plus petite posible, assimilée alors à un diagnostic précoce. L’objectif a été atteint. La taille des tumeurs au moment du diagnostic n’a cessé de se réduire : on se plait à dire qu’on est passé entre les années 50 et 80 “ de la prune au noyau” avec une diminution du nombre de creux axillaires envahis.

Aujourd’hui, la taille moyenne des tumeurs au moment du diagnostic est inférieure à 2 cm. Mais on n’observe pas la baisse drastique de mortalité attendue. Là où une baisse de mortalité est constatée, elle est identique chez les femmes dépistées et les femmes non dépistées. Il n’y a pas de recul des formes évoluées ni de recul du nombre de mastectomies totales.1)Autier P, Pizot C, Boniol M, professor and senior statistician Mammography screening Stable incidence of advanced breast cancer argues against screening effectiveness. BMJ 2014 ; 349 doi : http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g6358 (Published 26 November 2014) Cite this as : BMJ 2014 ;349:g6358., 2)Autier P., Boniol M., Gavin A., Vatten L. J. « Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment : trend analysis of WHO mortality database » BMJ 2011 ;343:d4411, 3)Gotzsche P C « Mammography screening. Truth, lies and controversy » ; Radcliffe Publishing, Londres. 2012. Le cancer du sein reste une préoccupation majeure de santé publique.

La polémique sur les résultats des méta analyses des études randomisées est dépassée. Il faut inclure les études les plus biaisées pour montrer une baisse de mortalité, d’ailleurs constamment revue à la baisse. L’absence de résultat sur les études en population va dans le même sens. Le dépistage et son objectif, la recherche d’un diagnostic plus précoce, ont échoué. 4)Biller-Andorno N MD. Ph.D, Jüni P,MD ; “Abolishing Mammography Screening Programs ? A View from the Swiss Medical Board. N Engl J Med 2014 ;370 :1967 ; May 22, 2014 ; DOI : 10.1056/ NEJM p 140 1875. 5)Anthony B Miller, C Wall, C J Baines, P Sun, T To, « Twenty five year fellow-up for breast cancer incidence and mortality of Canadian National Breast Screening Study : randomised screening trial » BMJ / 2014, 348 g366 doi : 10.1136

De même, la chirurgie extensive avec la mastectomie radicale mutilante de Halsted a été un échec et abandonnée.

Il a fallu attendre les années 1970/80 pour que Fisher et Veronesi remettent en cause l’hypothèse « Halstédienne » par des études randomisées et avancent une hypothèse alternative, qui ouvrait la voie à la chirurgie conservatrice :

« Il n’y a pas d’ordre dans la dissémination de la tumeur. Les variations de traitement n’affectent pas la survie. »

Mais ces constatations n’ont abouti ni à une remise en question du schéma retenu de l’histoire naturelle des cancers du sein ni à un changement des pratiques. Pourtant, il est évident que petit ne signifie pas précoce, volumineux n’exclut pas un diagnostic précoce, petit ne signifie pas obligatoirement bon pronostic.

Le dépistage n’a pas tenu ses promesses, il faut comprendre pourquoi.

Deux observations paraissent totalement contradictoires :

  • Plus petite est la lésion découverte, meilleur est le pronostic.
  • La diminution de la taille moyenne des lésions obtenue en population ne s’accompagne pas d’une baisse significative de la mortalité.

Par ailleurs, parallèlement à cette diminution de taille, on constate une augmentation considérable de l’incidence de la maladie, c’est-à-dire du nombre de nouveaux cas découverts chaque année. L’incidence des cancers du sein en France a été multipliée par 2,3 entre 1980 et 2000.

Deux hypothèses sont envisageables : une simple coïncidence entre la mise en place du dépistage et la survenue d’une épidémie de cancers du sein ou l’apparition de diagnostics de cancer du sein en excès liée au dépistage : le surdiagnostic. 6)Junod B, Zahl PH, Kaplan RM, Olsen J, Greenland S. An Investigation of the Apparent Breast Cancer Epidemic in France : Screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer 2011 ;11:401-407 7)Welch H G Schwartz L, Wolosh S, « Overdiagnosed : Making People Sick in the Pursuit of Health. » 2012 8)Zahl PH, PhD, Maehlen J, MD, PhD, Welch G H, MD, MPH ; « The naturel history of invasive breast cancers detected by screening mammography » Arch Intern Med. 2008 ; 168 (21) : 2311-2316.

Si l’accroissement continu des nouveaux diagnostics annuels correspondait à une épidémie de cancers à évolution létale, il faudrait alors que la réduction de mortalité grâce au dépistage soit considérable : on aurait un cancer guéri pour un décès en 1980 et trois cancers guéris pour un décès en 2000. Or, ni les résultats les plus optimistes des essais contrôlés concernant la réduction de mortalité ni les progrès thérapeutiques durant cette période ne peuvent soutenir cette hypothèse.

En outre, les études épidémiologiques et les résultats d’autopsies systématiques dans une population sans pathologie mammaire connue montrent un excès de cancers par rapport à ce qui est observé dans le même temps dans la population générale. 9)Nielsen M, Thomsen JL, Primdahls et al. “Breast cancer and atypia among young and middle-aged women : a study of 110 medicolegal autopsies.” Br J Cancer 1987 ; 56 : 814-819.

Plus on cherche, plus on trouve ! 10)Welch G H, « Dois je me faire tester pour le cancer ? Peut-être pas et voici pourquoi. » Les presses de l’université de Laval. 2005

L’hypothèse d’une majoration du surdiagnostic liée au dépistage n’a pas de contre argument objectif. L’augmentation de l’incidence est essentiellement due au surdiagnostic, même si des facteurs environnementaux interviennent également. Mais les facteurs environnementaux ne peuvent pas expliquer la brutalité de l’accélération de l’incidence.

Le surdiagnostic

Sa définition est encore trop vague : il correspond au diagnostic histologique d’une “maladie” qui, si elle était restée inconnue, n’aurait jamais entraîné d’inconvénients durant la vie de la patiente.

Dans le contexte de nos connaissances actuelles, ce n’est pas une erreur de diagnostic, c’est un diagnostic correct mais sans utilité pour la patiente. Il ne se superpose pas aux cancers in situ et concerne également des cancers invasifs. 11)Nielsen M, Thomsen JL, Primdahls et al. “Breast cancer and atypia among young and middle-aged women : a study of 110 medicolegal autopsies.” Br J Cancer
1987 ; 56 : 814-819.

Ce concept pose un problème, il est totalement contre intuitif. Le surdiagnostic n’est identifiable ni par le soignant ni par l’anatomopathologiste ni par la patiente. Pour eux, il n’y a que des diagnostics.

Sa réalité est mise en lumière par l’épidémiologie, en comparant des populations soumises à un dépistage d’intensité variable.

Deux types de situation sont à l’origine du surdiagnostic :

  1.  La patiente décède d’une autre cause avant que son cancer lui ait provoqué un inconvénient. Ce cas n’est pas forcément en contradiction avec le schéma classique de l’histoire naturelle du cancer du sein.
  2.  La patiente a un cancer du sein in situ ou invasif mais celui-ci stagne, régresse ou disparaît. La définition purement histologique du cancer du sein et le schéma classique de l’histoire de la maladie sont alors remis en cause.

Le surdiagnostic relève de deux approches différentes, celle de l’épidémiologiste qui est capable de mesurer l’ensemble des femmes victimes de ce surdiagnostic et celle du clinicien, qui est affaiblie et biaisée par la confusion entre taux de létalité et taux de mortalité.

Le taux de létalité est le nombre de décès rapporté au nombre de diagnostics de cancer du sein. L’augmentation de l’activité diagnostique (dépistage) induit une augmentation des cas prévalents et du surdiagnostic noyé dans la masse des diagnostics. Elle contribue ainsi à la diminution du taux de létalité et à l’impression d’un succès.
C’est la perception qu’a le clinicien de la maladie chez un individu.

Le taux de mortalité est le nombre de décès rapporté à l’ensemble de la population. C’est ce qui mesure vraiment l’efficacité d’une opération de santé publique. C’est la perception qu’a l’épidémiologiste de la maladie en population.

Le surdiagnostic est une explication de la contradiction entre le succès apparent des traitements sur des cancers diagnostiqués soi-disant “précocément” grâce au dépistage et l’absence de réduction significative de la mortalité en population.

Le surdiagnostic, plus fréquent parmi les petites tumeurs sans envahissement ganglionnaire, donne l’illusion de l’efficacité d’un diagnostic précoce, du dépistage et des traitements inutiles subis par les patientes surdiagnostiquées.

Dans l’état actuel de nos connaissances, il nous est impossible de différencier un cancer évolutif létal d’un cancer surdiagnostiqué mais ce que nous pouvons dire, pour en finir avec des pratiques médicales qui détruisent la vie de femmes bien portantes, c’est qu’une femme asymptomatique n’a aucun intérêt à risquer un surdiagnostic par le dépistage, qu’il soit de masse ou individuel, dans l’espoir d’un diagnostic précoce car le dépistage n’a aucun résultat probant, qu’il s’agisse de la baisse de mortalité ou de la réduction des formes avancées.

La recherche d’un diagnostic précoce par le dépistage de masse organisé a été le catalyseur du surdiagnostic mais, en même temps, ce dépistage de masse a permis grâce aux études épidémiologiques qu’il a suscitées, d’apporter des éléments de preuve supérieurs à la simple observation clinique et il a mis en lumière la nécessité d’une nouvelle définition de la maladie cancéreuse du sein et de son histoire naturelle. 12)Duperray B, Junod B. « Le dépistage : Une bonne intention, une mauvaise théorie de l’histoire naturelle de la maladie, un résultat

Une conception de la définition et de l’histoire naturelle de la maladie à réécrire.

Les pratiques diagnostiques et thérapeutiques actuelles sont liées à une définition de la maladie et à une hypothèse de son histoire naturelle erronées, qui perdurent depuis la fin du XIX siècle bien qu’elles soient contredites depuis des décennies par les faits et bien que leur bilan soit pitoyable : la mortalité par cancer du sein a peu baissé, celui-ci reste un des cancers féminins les plus meurtriers, alors qu’on lui a consacré plus de moyens qu’à d’autres pathologies.

Rien dans l’histoire naturelle de la maladie que l’on observe avec les outils d’aujourd’hui ne permet de caractériser la notion de précocité du diagnostic. On ne connait pas l’élément fondateur de la maladie.

Par ailleurs, il n’y a pas de lien de proportionnalité entre la taille tumorale et l’écoulement du temps. Du lien constaté entre la taille de la tumeur et le pronostic, on a déduit abusivement une corrélation entre petite taille tumorale et précocité du diagnostic, sous prétexte qu’une lésion a été petite avant d’être grosse.

Or l’évolution de la maladie n’est pas linéaire : des tumeurs peuvent rester stables, régresser, disparaître, devenir grosses en quelques jours, des tumeurs millimétriques être métastasées. L’augmentation considérable du nombre de cancers in situ diagnostiqués et traités ne s’est pas accompagnée d’une diminution du nombre des cancers invasifs.

La présence du surdiagnostic est la preuve que la maladie évolutive ne débute pas obligatoirement avec la découverte de l’anomalie histologique qui fait porter le diagnostic de cancer du sein. Cela vaut aussi bien pour des cancers invasifs que des in situ. Comment dans ces conditions parler de diagnostic précoce qui améliorerait le pronostic ?

La quête d’un diagnostic précoce réalise simplement un biais de sélection, qui favorise le surdiagnostic. Cela explique que la mortalité ne soit pas influencée par le dépistage dans la population malgré la diminution de la taille tumorale observée en moyenne.

La spécificité du dépistage de masse organisé est le paradoxe suivant : plus il s’améliore techniquement (et on ne cesse de l’améliorer), plus il devient pervers.

En effet, la définition purement histologique du cancer du sein est insuffisante pour caractériser la maladie mortelle. Avec un même symptôme, la tumeur épithéliale, le cancer du sein apparaît comme une maladie hétérogène aux modalités évolutives multiples et opposées, allant de la régression à la mort, sans lien avec la précocité du diagnostic dans les conditions actuelles. L’étude de la signature génétique des tumeurs est une voie de recherche encore à valider pour limiter le surtraitement mais ne règle pas en l’état actuel de nos connaissances le problème du surdiagnostic.

Conclusion

Le diagnostic « précoce » obtenu par la mammographie de dépistage est un leurre qui catalyse l’effet pervers le plus grave du dépistage : le surdiagnostic avec son corollaire, le surtraitement, intolérable compte-tenu de la nature des soins prodigués.

Différer le diagnostic chez des femmes asymptomatiques est sans conséquence sur leur avenir 13)Vinay Prasad, « Why cancer screening has never been shown to “save lives”— and what we can do about it” BMJ 2016 ; 352:h6080 doi : 10.1136/bmj.h6080 (11) - 14)Harding C et coll. et coll. Breast Cancer Screening, Incidence, and Mortality Across US Counties. JAMA Intern Med. Published online July 06, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.3043. L’heure est à la reconstruction d’une théorie de l’histoire naturelle du cancer du sein plus conforme à l’observation et aux connaissances actuelles.

Il faut en premier lieu répondre aux questions suivantes :

  • Qu’est-ce qu’un cancer ? Une maladie mortelle qui finit par tout envahir ou une anomalie cellulaire repérée au microscope à un moment t sans qu’on puisse préjuger de son devenir ?
  • A partir de quand est-on malade ?
  • Pourquoi certains cancers ne se développent-ils pas ou régressent ?
  • Quel est le rôle réel de la tumeur épithéliale dans la maladie cancéreuse ?

D’ores et déjà, la reconnaissance du surdiagnostic et de toutes ses conséquences par les cliniciens devrait modifier les pratiques médicales, les résultats thérapeutiques étant actuellement mal interprétés du fait du surdiagnostic, dédramatiser l’urgence diagnostique, déculpabiliser les sceptiques, inciter le corps médical à être moins péremptoire dans ses propositions diagnostiques et thérapeutiques.

Docteur Bernard Duperray
Je declare n’avoir aucun conflit d’intérêt.


Abstract

An early detection of breast cancer through mammography screening for a better cure : an illusion ?
The average tumor size at diagnosis has been declining but one cannot see any drastic drop in mortality. Where a decline in mortality is observed, it is the same among screened and unscreened women. There is no decline in advanced forms nor in the number of total mastectomy. Epidemiological studies generated by screening provided evidence of its failure far above clinical findings. Trying to obtain an early detection by screening mammography is an illusion.
In addition, the setting up of mass screening revealed a significant pernicious effect : overdiagnosis and its corollary, overtreatment. Overdiagnosis is an explanation of the contradiction between the apparent success of the treatment on so called early diagnosed cancer thanks to screening and the absence of significant mortality reduction within the population.
The need for a new definition of the cancerous breast disease and its natural history becomes evident.


 

References   [ + ]

1. Autier P, Pizot C, Boniol M, professor and senior statistician Mammography screening Stable incidence of advanced breast cancer argues against screening effectiveness. BMJ 2014 ; 349 doi : http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g6358 (Published 26 November 2014) Cite this as : BMJ 2014 ;349:g6358.
2. Autier P., Boniol M., Gavin A., Vatten L. J. « Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment : trend analysis of WHO mortality database » BMJ 2011 ;343:d4411
3. Gotzsche P C « Mammography screening. Truth, lies and controversy » ; Radcliffe Publishing, Londres. 2012.
4. Biller-Andorno N MD. Ph.D, Jüni P,MD ; “Abolishing Mammography Screening Programs ? A View from the Swiss Medical Board. N Engl J Med 2014 ;370 :1967 ; May 22, 2014 ; DOI : 10.1056/ NEJM p 140 1875.
5. Anthony B Miller, C Wall, C J Baines, P Sun, T To, « Twenty five year fellow-up for breast cancer incidence and mortality of Canadian National Breast Screening Study : randomised screening trial » BMJ / 2014, 348 g366 doi : 10.1136
6. Junod B, Zahl PH, Kaplan RM, Olsen J, Greenland S. An Investigation of the Apparent Breast Cancer Epidemic in France : Screening and incidence trends in birth cohorts. BMC Cancer 2011 ;11:401-407
7. Welch H G Schwartz L, Wolosh S, « Overdiagnosed : Making People Sick in the Pursuit of Health. » 2012
8. Zahl PH, PhD, Maehlen J, MD, PhD, Welch G H, MD, MPH ; « The naturel history of invasive breast cancers detected by screening mammography » Arch Intern Med. 2008 ; 168 (21) : 2311-2316.
9. Nielsen M, Thomsen JL, Primdahls et al. “Breast cancer and atypia among young and middle-aged women : a study of 110 medicolegal autopsies.” Br J Cancer 1987 ; 56 : 814-819.
10. Welch G H, « Dois je me faire tester pour le cancer ? Peut-être pas et voici pourquoi. » Les presses de l’université de Laval. 2005
11. Nielsen M, Thomsen JL, Primdahls et al. “Breast cancer and atypia among young and middle-aged women : a study of 110 medicolegal autopsies.” Br J Cancer
1987 ; 56 : 814-819.
12. Duperray B, Junod B. « Le dépistage : Une bonne intention, une mauvaise théorie de l’histoire naturelle de la maladie, un résultat
13. Vinay Prasad, « Why cancer screening has never been shown to “save lives”— and what we can do about it” BMJ 2016 ; 352:h6080 doi : 10.1136/bmj.h6080 (11) -
14. Harding C et coll. et coll. Breast Cancer Screening, Incidence, and Mortality Across US Counties. JAMA Intern Med. Published online July 06, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2015.3043